PENDAHULUAN
Antikoagulasi merupakan inhibisi terapeutik kontrol koagulasi darah dengan menggunaan obat-obat yang sesuai (yaitu, antikoagulan). Peranan dari antioagulan pada pengobatan iskemia otak masih berkembang. Tidak ada pengobatan tunggal yang telah terbukti efektif terhadap semua bentuk iskimia otak, termasuk heparin, analog heparin, dan warfarin. Pada dekade lalu, penelitian-penelitian kontrol acak telah membantu menentukan pasien yang akan bermanfaat untuk terapi antikoagulasi, walaupun adanya kemungkinan komplikasi perdarahan.
Beberapa obat antikoagulan baru, termasuk ximelagatran, sedang dalam tahap akhir percobaan klinis untuk digunakan sebagai profilaksis stroke tromboemboli iskemik. Apabila telah disetujui, obat-obat ini sangat potensial untuk pengobatan stroke.
DIAGNOSIS BANDING
Fibrilasi atrium
Penyakit arteri karotis dan stroke
PENATALAKSANAAN
Antikoagulasi Dini Setelah Stroke
Unfractionated heparin
Pada dekade lalu, tidak ada penelitian acak yang dilakukan untuk mengevaluasi antikoagulasi intravena dini dengan unfractionated heparin (UFH). Para penulis tidak setuju mengenai antikoagulasi level terbaik, rute pemberian, waktu dan durasi pengobatan, penggunaan dosis bolus, ketergantungan pada defisit neurologis atau ukuran infark pada CT awal (baseline), dan pengaruh dari distribusi vaskular atau penyebab stroke yang disangka. Indikasi-indikasi yang kini disetujui oleh banyak ahli untuk pemberian heparin dosis IV (UFH) setelah stroke atau TIA adalah sebagai berikut
· Resiko tinggi re-embolisasi kardiogenik (misalnya, fibrilasi atrium dengan trombus intrakranial pada ekokardiografi, artificial valve, trombus atrium atau ventrikel kiri selama 4 minggu terakhir)
· Diseseksi arteri simptomatik yang memperdarahi otak
· Stenosis arteri karaotis interna ekstrakranial simtomatik sebelum operasi singkat
· Stenosis arteriosklerotik ekstrakranial atau intrakranial simtomatik dengan cresendo-TIA atau stroke progresif dini
· Trombosis arteri basilaris heparis IV biasanya dimulai sebelum terapi fibrinolitik intra-arteri.
· Koagulopati dengan hiperkoagulabilitas (misalnya, defisiensi protein C dan S, resistensi activated protein C [APC], defisiensi antitrombin)
· Trombosis sinus venosus, sekalipun berhubungan dengan perdarahan otak.
Pasien dengan iskemia serebral akut yang mendapatkan terapi fibrinolitik sistemik dengan recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) IV harus dimulai pada terapi antikoagulansia selama sekurang-kurangnya 24 jam.
Kurang data mengenai manajemen antikoagulansia pada pasien dengan konversi hemoragik infark otak iskemik atau perdarahan serebral primer dengan antikoagulansia oral. Penelitian-penelitian retrospektif kecil terhadap pasien yang butuh terapi antikoagulansia mendesak (misalnya, katup jantung buatan) menunjukkan hasil yang lebih baik pada pasien yang diobati dengangn heparin IV dosis-penuh daripada pasien yang diobati dengan heparin subkutan dosis rendah.
Pada pasien yang tidak mendesak untuk antikoagulansia, heparin dosis-penuh sering diganti dengan heparin subkutan sesuai dengan berat badan setelah konversi hemoragik stroke iskemik primer.
Analog Heparin
Beberapa penelitian kontrol acak yang menggunakan heparinoid IV, subcutaneuous low-molecular-weight heparin (LMWH), atau heparin subkutan segera setelah stroke gagal menunjukkan manfaat pengobatan yang signifikan. Berdasarkan bukti terbaru, LMWH tidak boleh digunakan secara rutin pada manajemen stroke.
Jika antikoagulansia segera setelah stroke iskemik diindikasikan tetapi UFH berkontraindikasi karena infark otak yang luas, infark hemoragik, atau perubahan mikroangiopati pada otak, LMWH dapat digunakan karena menurunkan resiko perdarahan.
Pada pasien dengan stroke iskemik akut dan fibrilasi atrium, penelitian random acak (Heparin in Acute Embolic Stroke Trial [HAEST]) gagal menunjukkan keunggulan LMWH (delparin 100 IU/kgBB subkutan dua kali sehari) dibandingkan aspirin (160 mg/hari). Berdasarkan bukti terbaru, pasien dengan stroke iskemik dan fibrilasi atrium harus diobati dengan aspirin pada fase akut.
Antikoagulansia untuk Pencegahan Stroke
Fibrilasi Atrium
Dua buah percobaan acak telah menunjukkan bahwa strategi untuk mengembalikan irama sinus tidak memperbaiki angka harapan hidup maupun mengurangi resiko stroke. Pada penelitian Atrial Fibrillation Investigation of Rhythm Management (AFFIRM), 4060 pasien yang berusia 65 tahun ke atas dengan fibrilasi atrium yang mungkin rekuren, dan yang beresiko stroke, diacak untuk strategi kontrol irama versus strategi kontrol laju.
Trend yang tidak signifikan terhadap peningkatakan mortalitas ditemukan pada kelompok kontrol-laju, dan yang penting, tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa strategi kontrol-sinus melindungi pasien dari stroke. Penelitian AFFIRM telah menghasilkan terbentuknya pedoman konsensus yang menganjurkan strategi kontrol-laju untuk kebanyakan pasien fibrilasi atrium.
Pasien dengan fibrilasi atrium mempunyai resiko stroke 4,5% per tahun, yang dikurangi dengan antikoagulansia hingga 1,4% per taghun (70% penurunan resiko relatif dengan terapi warfarin). Pasien dengan faktor resiko tembahan (misalnya, usia >75 tahun, stroke baru atau TIA, emboli sistemik, hipertensi, gagal jantung kongestif, atau diabetes) mempunyai resiko stroke yang meningkat paling sedikit 8% per tahun.
Antikoagulan oral (yaitu INR target 2,5) adalah terapi pilihan untuk pencegahan stroke primer dan sekunder pada pasien dengan fibrilasi atrium dan faktor-faktor resiko tambahan yang disebutkan di atas.
Pasien asimtomatik yang berusia kurang dari 65 tahun dengan fibrilasi atrium dan tidak ada satupun faktor resiko lain berada pada resiko rendah dan harus diobati dengan aspirin atau tidak diobati. Pasien asimtomatik yang berusia 65-74 tahun dengan fibrilasi atrium dan tidak ada faktor resiko lain berada pada resiko sedang dan dapat diobati dengan warfarin atau aspirin 300 mg/hari.
Untuk pasien asimtomatik berusia di atas 75 tahun dengan fibrilasi atrium dan tidak ada faktor resiko lain, INR target lebih rendah dari 2 dapat diterima untuk menunurunkan resiko perdarahan. Namun, kadar INR yang lebih rendah ini belum ditetapkan dan beberapa pihak mengabaikan usia dan menerima target INR yang lebih tinggi dari 2,5.
Untuk pasien asimtomatik yang berusia di atas 80 tahun dengan fibrilasi atrium dan tidak ada satupun faktor resiko lain,aspirin (325 mg/hari) mungkin lebih disukai untuk antikoagulansia jangka panjang karena membawa sedikit resiko perdarahan.
Antikoagulasi jangka panjang tidak bolhe digunakan pada pasien dengan resiko tinggi perdarahan, seperti pasien dengan komplians yang buruk, hipertensi yang tak dapat dikontrol, diseksi aorta, endokarditis bakterialis, ketergantungan alkohol, penyakit hati, lesi-lesi perdarahan, tumor ganas, retinopati dengan resiko perdarahan, perubahan mikrovaskular lanjut pada otak, dll. Pada kasus-kasus ini, aspirin (325 mg/hari) dapat diberikan sebagai terapi jangka panjang.
Di masa yang akan datang, inhibitor trombin direk dapat menjadi alternatif untuk warfarin. Penelitian-penelitian baru menunjukkan keamanan dan efikasi yang lebih tinggi ximelagatran inhibitor trombin direk oral apabila dibandingkan dengan warfarin untuk pencegahan tromboembolisme pada pasien fibrilasi atrium.
Percobaan Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation (SPORTIF) III dan V adalah percobaan-percobaan yang dilakukan di Eropa (SPORTIF III) dan di Amerika Utara (SPORTIF V). SPORTIF III dilaporkan dalam Lancet pada November 2003. Penelitian ini membandingkan warfarin dengan ximelagatran pada pengobatan 3410 pasien dengan fibrilasi atrium dan satu atau lebih faktor stroke. Endpoint primer adalah stroke atau emboli sistemik. Tingkat peristiwa primer yang diobati adalah 2,3% per tahun dengan warfarin dan 1,6% dengan ximelagatran. Angka kecatatan atau stroke fatal, kematian, dan perdarahan mayor adalah sama, tetapi angka gabungan perdarahan minor dan mayor adalah 29,8% per tahun pada warfarin dan 25,8% pada ximelagatran.
SPORTIF V dilaporkan dalam Journal of the American Medical Association pada Februari 2005. Penelitian ini memasukkan 3922 pasien, Lagi-lagi, endpoint primernya adalah stroke dan peristiwa emboli sistemik dengan tujuan pengobatan non-inferioritas dibandingkan dengan warfarin. Penelitian ini dilakukan pada Juli 2000 dan berakhir pada Desember 2001. Analisis data dilakukan secara ekstensif dan monitoring yang seksama. Angka peristiwa primer yang diobati adalah 1,2% per tahun dengan warfarin dan 1,6% dengan ximelagatran. Angka Ximelagatran adalah sama pada kedua penelitian tersebut, sedangkan angka untuk warfarin pada SPORTIF V adalah separuh dari SPORTIF III. Kenapa terjadi perbedaan tersebut terus dievaluasi. Namun, simelagatran belum disetujui oleh FDA untuk pencegahan stroke karena terjadinya toksisitas pada hati.
Agen-agen antitrombotik lain sedangkan dilakukan pengembagan sebagai alternatif warfarin, tetapi belum ada data yang cukup untuk membenarkan pengunaan klinisnya pada pasien dengan fibrilasi atrium.
Alternatif terapeutik untuk antikoagulasia oral jangka panjang adalah sebagai berikut:
- Restorasi farmakologik dan non-farmakologik dan pemeliharaan irama sinus (pasien fibrilasi atrium harus mendapatkan antikoagulan oral 3 minggu sebelum konversi elektrik atau kimiawi dan paling sedikit 4 minggu setelahnya.
- Pada kasus-kasus tertentu, appendektomi atrium kiri atau oklusi trans-kateter
Infark Miokard Akut
Pasien dengan infark miokar akut (MI) mempunyai resiko stroke kardioemboli kira-kira 2% selama 4 minggu pertama. Resiko ini meningkat hingga 15% pasien dengan MI akut dan trombus ventrikel kiri.
Antikoagulansia (INR target 2,5, berkisar 2-3) untuk pencegahan stroke primer direkomendasikan pada keadaan berikut ini
- Pasien yang mengalami MI dengan fibrilasi atrium persisten
- Pasien dengan trombus ventrikel kiri
- Pasien dengan aneurisma ventrikel kiri
- Pasien yang mengalami infark mioakrd dengan abnormalitas gerakan dinding yang luas sehingga mengakibatkan menurunnya fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 25%.
Penyakit-Penyakit Jantung Lain
Indikasi absolut untuk antikoagulan oral (pencegahan stroke primer dan sekunder) adalah sebagaiberikut ini:
- Mechanical heart valve (INR target tergantung pada jenis dan lokasi valve (katup), kebanyakannya 3,5, berkisar antara 3-4,5)
- Stenosis katup mitral dengan peristiwa emboli sebelumnya (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Myxoma atrium kiri (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Trombus intraventrikel (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Dilated cardiomyopathy (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Aneurisma ventrikel dengan trombus (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Trombus mobil pada aorta asenden (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
Indikasi-indikasi antikoagulan oral hanya setelah stroke (yaitu, pencegahan stroke primer) adalah sebagai berikut:
- Patent foramen ovale (PFO) yang besar dengan shunting kanan-ke-kiri spontan, khususnya apabila berhubungan dengan aneurisma septum atrium (INR target 2,5, berkisar antara 2-3). Pada kasus PFO kecil, aspirin 300 mg/hari sudah cukup
- Prolapsus katup mitral dengan lembaran katup myxomatous (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Segmen dinding ventrikel diskinetik (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Kalsifikasi cincin mitral (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
Etiologi stroke iskemik harus ditegakkan berasal dari kardiogenik, penyebab-penyebab lain harus disingkirkan.
Diseksi Arteri Karotis Interna dan Arteri Vertebralis
Kebanyakan (85-95%) gejala-gejala iskemik setelah diseksi arteri-arteri yang memperdarahi otak disebabkan oleh emboli dari tempat disesksi, sedangkan sisanya disebabkan oleh penyempitan pembuluh darah dengan insufisiensi hemodinamik. Banyak ahli merekomendasikan antikoagulansia dengan heparin IV pada fase akut dan antikoagulansia berikutnya selama 3-24 bulan (INR target 2,5, berkisar antara 2-3) diikuti dengan agen antiplatelet selama paling kurang 2 tahun. Belum ada percobaan acak untuk menentukan pengobatan yang optimal, tetapi penggunaan antikoagulan didukung oleh beberapa penelitian kasus yang memperlihatkan hasil yang baik dengan angka komplikasi rendah pada pasien yang menggunakan antikoagulan.
Antikoagulan kontraindikasi pada diseksi intrakranial yang dipersulit oleh perdarahan subarachnoid.
Stenosis Simtomatik Arteri Ekstrakranial dan Intrakranial
Tidak ada pedoman baru yang menyebutkan antikoagulansia pada pasien ini. Antikoagulan oral (INR target 3-4,5) dibandingkan dengan aspirin (30 mg/hari) pada pasien dengan TIA atau stroke iskemik ringan yang diduga berasal dari arteri pada Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). Percobaan tersebut dihentikan setelah analisis pertama karena terjadi peningkatan komplikasi perdarahan mayor pada kelompok antikoagulan.
The Warfarin-Antiplatelet Recurrent Stroke Study (WARSS) membandingkan antikoagulan oral (INR target 1,4-2,8) dengan ASS (325 mg/hari) dan gagal menunjukkan keunggulan warfarin atas aspirin pada kenyataannya, trend ke arah efikasi aspirin terlihat pada semua kelompok stroke kecuali kelompok “kriptogenik”.
Percobaan The Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID) membandingkan efikasi warfarin dengan INR target antara 2-3 dan aspirin (1300 mg/hari) pada pasien dengan stenosis simtomatik (50-99%) arteri intrakranial mayor. Akibat penelitian ini, warfarin tidak dapat direkomendasikan untuk terapi garis pertama pada pasien dengan stenosis arteri intrakranial. Aspirin (atau obat antitrombotik lain) menjadi lebih disukai.
Trombosis Sinus Venosus
Beberapa penelitian kecil menunjukkan bahwa, pasien dengan trombosis sinus venosus, yang diobati dengan heparin dosis-penuh mempunyai prognosis yang lebih baik daripada yang diobati dengan plasebo. Setelah membaik dengan terapi heparin, pasien biasanya dialihkan terapi dengan antikoagulasi oral.
Walaupun durasi yang optimal belum ditentukan dalam penelitian acak, antikoagulan oral direkomendasikan selama paling kurang 6 bulan. Tidak jelas apakah keputusan untuk menghentikan antikoagulan harus didasarkan pada hasil angiografi kontrol (MRI atau angiografi konvensional) setelah 6 bulan atau tidak. Pada sebuah penelitian baru terhadap 33 pasien yang diberikan antikoagulan, terjadi rekanalisasi hanya dalam 4 bulan pertama, tetapi tidak terjadi setelahnya.
Trombophilia
Pasien dengan trombophilia harus mendapatkan antikoagulansia seumur hidup pada keadaan berikut : (1) trombosis rekuren, (2) gabungan dari penyebab-penyebab trombophilia yang diturunkan, atau (3) trombosis yang mengancam hidup.
Pada pasien yang berusia kurang dari 40 tahun dengan iskemia otak yang tidak diketahui darimana asalnya, dianjurkan sebuah penelitian mengenai trombophilia herediter. Antikoagilansia oral setelah iskemia otak biasanya dianjurkan pada kasus-kasus berikut ini
- Defisiensi antitrombin III (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Defisiensi protein C (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Defisiensi protein S (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Titer tinggi antibodi anticardiolipin (INR target 23, bersakisar antara 2,5-3,5)
- Resistensi APC (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Defisiensi/inhibisi plasminogen (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Disfibrinogenia (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
Setelah satu peristiwa trombosis atau tromboemboli, antikoagluan harus dihentikan selama paling sedikit 6 bulan. Setelah trombosis rekuren atau mengancam hidup atau pada kasus kombinasi trombophilia yang berbeda, antikoagulan seumur hidup biasanya direkomendasikan.
Antikoagulan Sebelum Kejadian Stroke
Indikasi antikoagulan untuk pencegahan primer stroke kardioemboli (yaitu, sebelum kejadian stroke) adalah sebagai berikut:
- Fibrilasi atrium jika ada satu atau lebih faktor resiko berikut usia di atas 75 tahun, emboli sistemik sebelumnya, hipertensi arterial, diabetes mellitus, atau gagal jantung kongestif dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri 25% atau kurang (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3).
- Infark miokard akut jika ada satu atau lebih faktor resiko berikut ini: fibrilasi atrium persisten, trombus ventrikel kiri, aneurisma ventrikel kiri, yang mengakibatkan fraksi ejeksi ventrikel kiri menurun atau 25% atau kurang (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Mechanical heart valve (INR target tergantung pada jenis dan lokasi katup, kebanyakannya 3,5, berkisar antara 3-3,5)
- Stenosis katup mitral dengan peristiwa emboli sebelumnya (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Myxoma atrium kiri (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Trombus intraventrikel (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Dilated cardiomyopathy (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Aneurisma ventrikel dengan trombus (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Trombus mobil pada aorta asenden (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
Antikoagulan yang digunakan sebagai pengobatan stroke iskemik adalah heparin, analog heparin, dan anagonis vitamin K (misalnya, warfarin). Mereka mencegah trombogenesis intrakardial dan intravaskular dan mengurangi frekuensi tromboemboli. Warfarin yang dosisnya disesuaikan secara signifikan mengurangi kadar fibrin D-dimer dan fibrinogen. Selain itu, antikoagulan mendukung restorasi intima arteri dan mengurangi penebalan intima.
OBAT-OBATAN
Antikoagulan yang digunakan sebagai pengobatan setelah stroke iskemik adalah heparin, analog heparin, dan antagonis vitamin K (misalnya, warfarin). Obat-obat ini mencegah trombogenesis intrakardial dan intravaskular dan mengurangi frekuensi tromboemboli. Warfarin dosis disesuaikan secara signifikan mengurangi kadar fibrin D-dimer dan fibrinogen. Selain itu, antikoagulan menyokong restorasi intima arteri dan menguangi penebalan intima.
Nama Obat
Heparin Sodium : Meningkatkan aktivitas antitrombin III. Tidak secara aktif melisiskan tetapi mampu menghambat trombogenesis lebih lanjut. Mencegah reakumulasi bekuan setelah fibrinolosis spontan. Dosis untuk orang dewasa adalah 80 U/kgBB loading dose IV, diikuti dengan infus 25.000 unit dalam 250 cc dextrose 5% (100 U/mL) dan dimulai dengan 18 U/kgBB/jam. Dosis anak-anak adalah 50 U/kgBB/jam loading doses IV, diikuti dengan 25 U/kgBB/jam infus.
Warfarin sodium : mengganggu karboksilasi tergantung vitamin K hepatik; digunakan untuk profilaksis dan pengobatan gangguan ntromboemboli; PT biasanya meningkat dalam 48 jam. Dosis untuk dewasa adalah 5-15 mg/hari loading dose PO selama 2-5 hari; sesuaikan dosis harian dengan INR atau PT yang diinginkan. Untuk anak-anak 0,05-0,34 mg/kgBB/hari PO; sesuaikan dosis harian dengan INR yang diinginkan.
Enoxaparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin dengan meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-rata pengobatannya adalah 7-14 hari. Profilaksis DVT pada pasien sakit kritis 40 mg/hari SC. Untuk anak-anak tidak diberikan.
Dalteparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin dengan meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-rata pengobatannya adalah 7-14 hari. Untuk profilaksis DVT pada pasien dewasa sakit kritis adalah 5000 IU/hari SC. Untuk anak-anak tidak diberikan.
Ardeparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin dengan meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-rata pengobatannya adalah 7-14 hari. Dosis untuk dewasa 100 IU/kgBB/hari SC.
Postingan
0 komentar:
Posting Komentar